新藥研發 糖尿病藥物市場頭部企業競爭激烈

　　禮來與諾和諾德的GLP-1藥物之爭

　　胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑領域的主要競爭者為禮來和諾和諾德。

　　2014年，禮來的杜拉魯肽上市，短短6年后便成為銷售額高達50億美元的重磅藥物，一躍成為GLP-1類藥物銷售冠軍（詳見圖）。2009年，諾和諾德的利拉魯肽上市，該藥曾經是GLP-1類藥物銷售冠軍，銷售額在2017年巔峰時曾達到43.7億美元，但2020年數據顯示，該藥市場已進入下滑期。同樣是諾和諾德旗下，索馬魯肽則增長迅速，3年時間成長為銷售額達37.2億美元的又一重磅藥物，該藥有注射劑和口服制劑兩個劑型。

　　面對來勢洶洶的索馬魯肽，禮來“戰書”已下。其下一個2型糖尿病管線的重磅產品是Tirzepatide。與GLP-1受體激動劑不同的是，Tirzapatide具有葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP）和GLP-1雙受體激動作用。2021年3月，禮來Ⅲ期臨床研究Tizepatide與索馬魯肽頭對頭比較SURPASS-2獲得成功。研究顯示，Tirzepatide 5mg、10mg和15mg劑量在降低患者糖化血紅蛋白水平和體重等方面的效果，均優于索馬魯肽。此外，糖尿病患者常因藥物副作用較大而無法堅持治療。高劑量索馬魯肽與杜拉魯肽的療效雖好，但多數患者更喜歡使用較低劑量。而就低劑量治療而言，Tirzepatide似乎比索馬魯肽更具優勢。Tirzepatide的3個試驗劑量規格中，5mg劑量規格將被用來提交上市許可申請，上市后將可以平衡索馬魯肽對杜拉魯肽的沖擊。

　　糖尿病治療藥物的“多重身份”

　　諾和諾德的收入主要來自于胰島素，其次是GLP-1藥物。但受價格下降及美國新立法迫使其向醫療保險提供更大的折扣等因素影響，近年來，諾和諾德胰島素的銷售額有所下降。

　　2020年初，諾和諾德的索馬魯肽皮下注射劑（Ozempic）新適應癥獲美國FDA批準，該藥用于降低2型糖尿病和其他心血管疾病成人患者的心血管事件風險，包括心血管栓塞、非致命性心臟病發作或非致命性卒中。同時，諾和諾德還宣布更新口服索馬魯肽（Rybelsus）處方信息的“臨床研究”部分，納入了對PIonEER 6 CVOT試驗主要終點的分析：PIonEER 6心血管結局試驗表明，口服索馬魯肽治療組較安慰劑組能夠顯著降低患者心血管事件風險。

　　諾和諾德表示，將在糖尿病治療領域繼續開展PIONEER系列試驗。其中，PIonEER Plus用以探索高劑量口服索馬魯肽的療效[25mg及50mgQD（每日一次）]，SUSTAIN FORTE用以探索高劑量索馬魯肽注射劑的療效[2mg QW（每周一次）]。此外，還將研究索馬魯肽皮下注射劑對2型糖尿病患者視網膜病變的影響。

　　對于其他相關適應癥，諾和諾德也在大刀闊斧地進行探索，對糖尿病伴發其他疾病的患者開展大型臨床試驗。如對于伴發心血管事件或慢性腎病的2型糖尿病患者，開展納入近萬名患者、名為SOUL的大型臨床試驗；對僅伴發中重度慢性腎病的2型糖尿病患者，開展名為FLOW的臨床試驗。

　　除糖尿病相關疾病外，諾和諾德還將目光放在了諸如非糖尿病肥胖、阿爾茲海默病等非糖尿病相關疾病治療領域，如2020年12月，諾和諾德宣布將開展口服索馬魯肽治療阿爾茨海默病的Ⅲ期臨床研究。

　　適應癥拓展成為市場增長點

　　2019年12月，賽諾菲宣布停止在糖尿病與心血管疾病治療新藥上的研究，轉向自身免疫和腫瘤治療領域。曾經，糖尿病業務是賽諾菲最大的業務板塊之一，其王牌產品甘精胰島素（Lantus）的銷售峰值曾一度超過70億美元，而其另外兩款糖尿病治療藥品利西拉來（Lixisenatide）和谷賴胰島素（Insulin Glulisine），銷售量則微乎其微，近年來，Lantus的市場份額也在被一點點蠶食。與有重磅新藥在手的諾和諾德和禮來相比，賽諾菲不僅管線匱乏，且通過重金引進的幾個合作項目也幾乎全軍覆沒，如與Lexicon合作開發的SGLT1/2抑制劑Zynquista，隨著拓展適應癥臨床研究的失敗而停止開發。

　　2020年糖尿病領域藥品銷售前十榜單中，2個SGLT-2抑制劑（達格列凈和恩格列凈）榜上有名。相比于2019年，兩者的銷售額均有很大提高，這得益于其在心衰適應癥上的拓展。2020年5月，阿斯利康的達格列凈片率先成為用于治療射血分數降低的癥狀性慢性心力衰竭（HFrEF）的SGLT-2抑制劑，這一適應癥于2021年2月在我國獲批。勃林格殷格翰的恩格列凈緊隨其后，2020年10月，勃林格殷格翰在我國遞交了其糖尿病聯盟旗下恩格列凈片用于治療伴或不伴糖尿病、射血分數降低的心力衰竭成人患者的注冊申請，實現了與歐美同步申報上市。然而，對于基數更大的射血分數保留（LVEF>49%）的心衰（HFpEF）人群，目前尚無藥物批準，通常僅能用相關藥物減輕癥狀或超說明書使用治療HFrEF的藥物。恩格列凈和達格列凈用于治療HFpEF的關鍵臨床研究預計會在今年公布數據，兩項臨床研究分別是恩格列凈的Emperor-Preserved（NCT03057951），以及達格列凈的Deliver（NCT03619213）。